🔍 事件核心：期待落空的 “神药跨界”
2025 年 11 月 24 日，丹麦制药巨头诺和诺德宣布其口服版司美格鲁肽 (semaglutide) 在治疗早期阿尔茨海默病的两项 III 期临床试验 (EVOKE 和 EVOKE+) 中未能达到主要终点—— 未能显著减缓疾病进展。这一结果导致诺和诺德股价暴跌约10%，市值蒸发超200 亿美元。
🧪 临床试验：规模空前的 “代谢 – 神经” 跨界实验
试验设计：
- 参与人数：共3,808 名55-85 岁的早期阿尔茨海默病患者 (轻度认知障碍或轻度痴呆)
- 干预方案：每日口服一次14mg司美格鲁肽 (即 Rybelsus，目前仅获批用于 2 型糖尿病) vs 安慰剂，为期104 周
- 主要终点：CDR-SB 评分 (临床痴呆评定量表 – 总和评分) 的变化，这是评估阿尔茨海默病进展的金标准
关键发现：
- 生物标志物改善：司美格鲁肽确实降低了阿尔茨海默病相关生物标志物 (如淀粉样蛋白、tau 蛋白) 水平，符合 GLP-1 类药物抗炎、改善代谢的预期机制
- 临床效果缺失：尽管生物标志物改善，但未能转化为认知功能或日常活动能力的显著提升，与安慰剂组相比无统计学差异
官方结论：”EVOKE 和 EVOKE + 试验未能证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂。”
💡 失败原因：从 “代谢假说” 到残酷现实
为什么理论上 “完美” 的减肥药 – 阿尔茨海默病跨界会失败？
1️⃣ 胎盘激素干扰 vs 脑内复杂病理
- 司美格鲁肽作为 GLP-1 受体激动剂，主要通过调节血糖、减轻体重、改善代谢来发挥作用
- 而阿尔茨海默病是由淀粉样蛋白斑块、tau 蛋白缠结、神经炎症等多重复杂机制驱动的神经退行性疾病，单一代谢调节难以全面阻断
2️⃣ 生物标志物≠临床获益：转化医学的鸿沟
- 虽然药物改善了 “实验室指标”(如降低淀粉样蛋白)，但这些变化未能转化为患者实际认知能力的提升，提示当前生物标志物可能不足以预测临床疗效
3️⃣ 给药方式与剂量问题
- 此次试验使用的是口服版本(Rybelsus)，而非更常用的注射剂型 (Ozempic/Wegovy)，药物脑内穿透率可能PMC受限
- 14mg 剂量可能不足以产生足够的神经保护效应，或给药频率 (每日一次) 与阿尔茨海默病慢性进展不匹配
4️⃣ 患者选择与疾病阶段考量
- 试验招募的是早期症状性患者(MCI 或轻度痴呆)，而神经退行性病变可能在症状出现前多年就已开始，干预时机可能 “为时已晚”
🔬 科学界反应：从期望到理性审视
权威机构评价：
- 英国阿尔茨海默病研究所：”虽然失望，但这是阿尔茨海默病研究领域的重要数据点，有助于重新聚焦研究方向。”
- 美国阿尔茨海默病协会：”我们需要继续探索 GLP-1 药物在不同人群 (如预防 vs 治疗、不同剂量和剂型) 中的作用。”
专家解读：
- 部分研究者认为，司美格鲁肽等 GLP-1 药物可能对肥胖、糖尿病等阿尔茨海默病风险因素有预防作用，但对已确诊患者的治疗效果有限
- 有学者指出，或许应该探索联合治疗策略(如与抗淀粉样蛋白药物联用)，而非单一药物治疗
- 还有观点认为，不同 GLP-1 药物可能效果不同，如度拉糖肽 (dulaglutide) 的脑内穿透率 (61.8%) 远高于司美格鲁肽，值得进PMC一步研究
